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  Fall Nr. 796 - WIE UMWELTEINFLÜSSE DIE REPRODUKTIVE FUNKTION
                          UNGÜNSTIG BEEINFLUSSEN KÖNNEN

PeriFACTS
Fall Nr. 796
FALL: WIE UMWELTEINFLÜSSE DIE REPRODUKTIVE FUNKTION UNGÜNSTIG BEEINFLUSSEN KÖNNEN
Editor-in-Chief:
James R. Woods, Jr., M.D.
Überarbeitung:
Univ. Prof. Dr. Christian Egarter
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Abteilung für Forschung und Ausbildung

Lernziele für den STRONG-PeriFACTS-Fall Nr. 796:
Nach dem Durcharbeiten sollte der Leser fähig sein,

  • durch Umwelteinflüsse verursachte Beeinträchtigungen der männlichen reproduktiven Funktion (chemische oder aufgrund des Verhaltens) aufzuzählen.
  • chemische Substanzen aufzuzählen, von denen eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilität bekannt ist bzw. vermutet wird.
  • eine einfache Strategie zu beschreiben, die Patienten/Eltern hilft, potenzielle Auswirkungen von chemischen Substanzen zu vermeiden, bis gesicherte Daten aus der Forschung vorliegen.

EINLEITUNG

1992 veröffentlichten dänische Forscher eine Studie, die aufzeigte, dass die Spermienanzahl pro Ejakulat in den letzten 50 Jahren weltweit um etwa 50% gesunken ist. Ein anderes Forscherteam (Swan et al 1997) hat die Methoden des dänischen Teams eingehend evaluiert und kam zu dem beunruhigenden Schluss, dass die Ergebnisse tatsächlich korrekt erscheinen. Seither haben auch weitere Studien mit verbesserten Techniken diese ursprünglichen Daten bestätigt. Heute weisen fast 20% der männlichen dänischen Bevölkerung zwischen 18 und 21 Jahren eine Spermienzahl im Infertilitätsbereich auf und diese jungen Männer haben auch weltweit die höchste Rate an Hodenkrebs. Auch die Rate an Genitaldefekten bei dänischen Neugeborenen ist ziemlich hoch und nimmt weiter zu und dasselbe gilt auch für viele andere Länder in Europa. Andere Untersuchungen aus Boston, Finnland und Dänemark haben gezeigt, dass auch die Testosteronspiegel bei Männern (nach Korrektur bezüglich Alter und Body-Mass-Index) im selben Ausmaß wie die Spermienanzahl abnehmen. Was kann diese Verminderung der männlichen reproduktiven Gesundheit verursachen? Diese Abnahme ist zu rasch und zu dramatisch, als dass sie einzig durch genetische Ursachen erklärt werden könnte und es muss auch Umweltfaktoren geben, wie eine Veränderung des Verhaltens oder chemische Belastungen. Zwei Wissenschafter, Skakkebaek and Sharpe, vermuteten, dass die Probleme mit der männlichen Fertilität eine gemeinsame Ursache aufweisen, nämlich eine nicht optimale testikuläre Entwicklung im frühen Embryoalter. Da ein Einfluss auf die Inzidenz von Hodenkrebs und Genitaldefekten durch Testosteronspiegel während der Entwicklung besteht und Testosteron und die Spermienzahl vermindert sind, nehmen Sharpe and Skakkebaek an, dass verschiedene Chemikalien, die Testosteron und wahrscheinlich andere Hormone bei ungeborenen Knaben beeinflussen, dafür verantwortlich sind. Diese Substanzen werden von ihnen als „endokrine Störfaktoren“ bezeichnet. Zahlreiche rezente Untersuchungen bezüglich der reproduktiven Umwelteinflüsse sind auf manche Chemikalien fokussiert, die die reproduktive Entwicklung und das Wachstum insbesondere in utero, aber auch während anderer sensitiver Perioden wie der perinatalen Phase oder der Pubertät bzw. im Erwachsenenalter ungünstig beeinflussen können.

Man weiß seit langer Zeit, dass die reproduktive Gesundheit durch verschiedenste Faktoren – einzeln oder in Kombination – beeinträchtigt werden kann und es wurden das Alter, genetische Effekte, die Ernährung, Lebensumstände, genitale Infektionen, Stress und/oder Pharmazeutika genannt. Die Wissenschaft kommt nun aber auch zu dem Schluss, dass offenbar auch die Umweltverschmutzung eine wesentliche Rolle dabei spielt. In den USA waren beispielsweise 2006 ungefähr 87.000 chemische Substanzen im Handel registriert, deren möglicher Einfluss auf die Gesundheit in den meisten Fällen nicht untersucht wurde.1 Viele Menschen aller Altersgruppen werden vielen dieser Chemikalien ausgesetzt. Das amerikanische "Center for Disease Control and Prevention" untersuchte die Exposition von 150 Schadstoffen in der amerikanischen Bevölkerung und hat unlängst darüber berichtet, dass alle 150 Substanzen in manchen oder allen Bevölkerungsgruppen nachweisbar sind.2 Forscher auf dem Gebiet der Umwelteinflüsse auf die reproduktive Gesundheit haben die Auswirkungen von Umweltschadstoffen wie synthetischer Chemikalien oder Metalle auf die Reproduktion speziell während kritischer Perioden der Entwicklung wie beispielsweise vor der Konzeption und während der Schwangerschaft bezüglich aller Aspekte der reproduktiven Gesundheit untersucht. Während viele Substanzen harmlos erscheinen, gibt es unter den getesteten Chemikalien eine erstaunliche Anzahl mit ungünstigen Effekten auf die reproduktive Gesundheit. Tatsächlich konnten reproduktive Effekte hauptsächlich in tierexperimentellen Studien, aber auch beim Menschen bei vielen der Substanzen nachgewiesen werden; die Expositionsdaten bezüglich der menschlichen Gesundheit sind jedoch noch nicht schlüssig genug.

Umweltchemikalien können wahrscheinlich sowohl den männlichen als auch den weiblichen Fetus ungünstig beeinflussen und in einer Vielzahl von Konsequenzen resultieren (Tab. 1).

Tab. 1: Beispiele für eine Exposition während der fetalen Entwicklung, die die spätere reproduktive Gesundheit ungünstig beeinflussen kann (adaptiert von „Challenged Conceptions“)



Die Periode der höchsten Sensibilität ist sicherlich die der fetalen Entwicklung und Veränderungen in dieser Zeit können zu bleibenden Schäden führen, während eine Exposition in späteren Lebensphasen reproduktive Funktionen verändern oder beeinträchtigen kann. Einige diesbezügliche Beispiele sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Beispiele für eine Exposition während der Kindheit und im Erwachsenenleben, die die reproduktive Gesundheit ungünstig beeinflussen kann (adaptiert von Challenged Conceptions)



Einige der genannten Beispiele sollten kurz diskutiert werden.

DIETHYLSTILBESTROL (DES)

Die Tragödie von Diethylstilbestrol (DES) zeigt in dramatischer Weise auf, dass der Fetus in utero entgegen früheren Meinungen weit entfernt von einem umfassenden Schutz ist und besonders sensitiv auf Chemikalien reagiert, denen die Mutter ausgesetzt ist. DES ist ein potentes orales synthetisches Östrogen, das zwischen 1947 und 1971 Millionen von Frauen zur Prävention einer Frühgeburt ohne vorherige Untersuchung seiner Effizienz bzw. der Risiken verordnet wurde. Nicht nur weil es in der Verhinderung von Frühgeburten nicht effizient war, wurde es 1971 vom Markt genommen, sondern weil man entdeckt hatte, dass es ein seltenes Vaginalkarzinom bei den Töchtern von Frauen, die in der Schwangerschaft damit behandelt wurden (die sogenannten DES-Töchter), bei Eintritt in die Pubertät verursachen kann. Dies ist ein dramatisches Beispiel für eine potenzielle pränatale Exposition, die später zu einer ernsten und dauerhaften Beeinträchtigung der Gesundheit führen kann. In den darauf folgenden Jahren konnten weitere ernste Nebenwirkungen nach intrauteriner Exposition sowohl bei Söhnen als auch Töchtern identifiziert werden.3 DES ist das erste und bekannteste Beispiel einer Klasse von Substanzen, die als endokrine Störfaktoren bezeichnet werden, d.h. Chemikalien, die mit Synthese, Sekretion, Transport, Bindung, Aktion oder Elimination der natürlichen Hormone interferieren.

Anders als bei DES, einem wissentlich verabreichten Medikament, kommen die meisten endokrinen Störfaktoren heute in der Umwelt vor, werden nicht absichtlich eingenommen und die Exposition erfolgt unwissentlich und kann nur durch den Einsatz von Biomarkern (beispielsweise die Konzentration der Substanz im Urin, Blut oder anderen Körperflüssigkeiten) entdeckt werden. DES ist eine östrogene Substanz; viele andere endokrine Störfaktoren können auch andere Hormone wie Testosteron oder Schilddrüsenhormone imitieren oder deren Effekte inhibieren.

PHTHALATE UND DIE INKOMPLETTE MASKULINISIERUNG DES MÄNNLICHEN NEUGEBORENEN

Phthalate sind eine Klasse von Chemikalien, die in der Industrie und im Handel weit verbreitet sind und vom "Center for Disease Control and Prevention" bei den meisten Teilnehmern im Rahmen von Untersuchungen festgestellt wurden.2 In der Literatur gibt es ausreichend Untersuchungen bei Mäusen, die belegen, dass einige Phthalate die Entwicklung des reproduktiven Trakts bei männlichen Nachkommen stören. Aus toxikologischen Untersuchungen weiß man, dass es insbesondere 2 großvolumige Phthalate sind, die primär als Weichmacher bei PVC eingesetzt werden. Di-2-ethylhexylphthalat (DEHP) wird in einer Reihe von Konsumprodukten wie Schuhen, Duschvorhängen oder Spielzeug und medizinischen Hilfsmitteln gefunden und wird auch in der Industrie und im Handel sowie als Nichtpolymer (z.B. in dielektrischen Flüssigkeiten, Farben, Klebstoffen und Tuschen) verwendet. Di-n-butylphthalat (DBP) wird bei Filmen, Verbau- und Abdeckungen, Dach-, Wandabdeckungen und Fußböden, Spielzeugen, Schläuchen, Klebstoffen und Dichtungsmitteln, Farben, Druckerschwärze, Nagelpolituren, Parfums und als Suspensionsmedium für feste Stoffe in Aerosolen verwendet.

Bis vor kurzem sind alle verfügbaren Daten über Gesundheitsrisiken einer pränatalen Phthalatexposition aus Tierstudien gekommen. In diesen Studien war der Effekt der pränatalen Exposition auf männliche Nachkommen bei hohen Dosen von DEHP und DBP an das Muttertier in der frühen Schwangerschaft evident. Die männlichen Nachkommen wurden mit verschiedenen Veränderungen des reproduktiven Trakts geboren und erschienen weniger maskulinisiert als die unbehandelten Vergleichskollektive. Die ausgeprägteste Veränderung in diesen Tierexperimenten war der Abstand zwischen Anus und Genitalien, die sogenannte anogenitale Distanz. Diese Distanz wird normalerweise zur Geschlechtsbestimmung bei neugeborenen Nagetieren verwendet und ist typischerweise bei männlichen Nachkommen etwa doppelt so lang. Bei DEHP- und DBP-Exposition in der frühen Schwangerschaft ist diese Distanz wesentlich kürzer und in manchen Fällen bei den männlichen Neugeborenen gleich lang wie bei weiblichen. Männliche Ratten haben bei Phthalatexposition auch kleinere Genitalien und häufiger nicht deszendierte Hoden.

Wir wissen auch, dass Frauen üblicherweise in der Schwangerschaft mit einer Reihe von Konsumprodukten mit Phthalaten in Kontakt kommen, allerdings in einer wesentlich niedrigeren Konzentration als in den Tierversuchen. Es ist deshalb nur eine Hypothese, dass – wenn Mütter höheren Konzentrationen ausgesetzt sind – das Risiko für kürzere Abstände bei der anogenitalen Distanz, kleinere Genitalien und nicht deszendierten Hoden bei männlichen Neugeborenen erhöht sein kann. Diese Hypothese wurde an der Universität von Rochester näher untersucht; im Harn von schwangeren Frauen des 2. Trimenons wurden die Konzentrationen von DEHP und DBP gemessen, um die fetale Exposition während der Schwangerschaft abzuschätzen. Anschließend wurden bei der Geburt die anogenitale Distanz und der Durchmesser des Penis bei männlichen Neugeborenen vermessen sowie der vollkommene Deszensus der Hoden erhoben. Die Ergebnisse bestätigten die Vorhersagen der Tierversuche; es wurden signifikant kürzere anogenitale Abstände bei den Neugeborenen jener Mütter gefunden, die höhere Konzentrationen von DEHP- und DBP-Abbauprodukten im Urin aufwiesen, und jene Knaben, die einer erhöhten DEHP-Konzentration ausgesetzt waren, hatten tendenziell auch einen kleineren Penis und kleinere Hoden, die häufiger auch nicht komplett deszendiert waren. Diese Resultate weisen darauf hin, dass – ähnlich wie bei Nagetieren – menschliche Neugeborene, die erhöhten Spiegeln an Phthalaten aus einer großen Anzahl von Konsumprodukten ausgesetzt sind (im Speziellen DEHP und DBP), betroffen sein können. Ob es später auch zu Fertilitätsproblemen bei diesen Knaben kommt – wie man im Tiermodell beim Phthalat-Syndrom zeigen konnte – ist noch nicht untersucht worden.

SAMENQUALITÄT UND PESTIZIDEXPOSITION

Wie erwähnt, konnte eine dänische Forschergruppe 1992 (Carlsen et al) über die letzten 50 Jahre eine signifikante Verringerung der Spermienkonzentration um etwa 50% aufzeigen. Obwohl die Resultate nachvollziehbar sind, wurden sie immer wieder wegen der Unsicherheiten bezüglich der historischen Daten bezweifelt. Wenn jedoch Umweltfaktoren und insbesondere jene "endokrinen Störfaktoren" zumindest teilweise verantwortlich sind, sollten diese Faktoren, die sicherlich nicht gleichmäßig global verteilt sind, auch regional unterschiedliche Effekte auf die Samenqualität verursachen. Im Gegensatz zu Studien mit historischen Trends können Studien über regionale Unterschiede genau bezüglich aller Arten von Einflüssen kontrolliert werden. Um diese Fragen zu klären, wurden zwischen 1998 und 2005 zwei große Multicenterstudien durchgeführt, eine in Europa und eine in den USA. Beide fanden signifikante regionale Unterschiede in der Samenqualität. Die bereits in historischen Untersuchungen festgestellte schlechtere Samenqualität bei Dänen im Vergleich zu Finnen konnte erneut in der kontrollierten europäischen Multicenterstudie dokumentiert werden.5 Ebenfalls erstaunlich sind die Ergebnisse der amerikanischen Studie, die eine signifikant schlechtere Samenqualität bei Männern aus dem halbländlichen mittleren Missouri (Columbia, MO) fand als bei Männern in urbanen Zentren, insbesondere in Minneapolis, MN, und New York, NY.6

Man weiß seit langem, dass eine berufliche Exposition mit bestimmten Pestiziden zu einer massiven Beeinträchtigung der Samenqualität (bis hin zur Azoospermie) führen kann. Da Columbia, MO, eine ausgeprägte landwirtschaftliche Struktur mit extensiver Nutzung von Pestiziden aufweist, könnte die festgestellte schlechte Samenqualität durchaus mit den landwirtschaftlich verwendeten Chemikalien in Zusammenhang stehen. Da in dieser Studie über die regionalen Unterschiede der Samenqualität Harnproben verfügbar waren, wurden auch Biomarker bezüglich der in dieser Region verbreiteten Pestizide erhoben. Bei Männern mit schlechter Samenqualität waren die Konzentrationen von 5 verschiedenen Pestiziden im Urin signifikant höher als bei jenen derselben Region, die eine normale Samenqualität aufwiesen. Diese Populations-basierte Studie war zwar klein und es wurden keine Bauern aus der Region einbezogen; zusammen mit anderen Untersuchungen der Samenqualität und Pestizidexposition lässt sich aber die Hypothese untermauern, dass Umweltpestizide zu regionalen und wahrscheinlich auch historischen Unterschieden bezüglich der Samenqualität beitragen.

MISCHUNGEN VON UMWELTCHEMIKALIEN

Obwohl einige Umweltverschmutzungen Auswirkungen haben können, die individuell tatsächlich zu Nebenwirkungen führen, zeigen neue Studien auch auf, dass es – ähnlich wie bei unerwarteten Medikamenteninteraktionen – bei niedrigen Konzentrationen an verschiedenen Umweltchemikalien zu einem erstaunlich starken Effekt durch die Kombination kommen kann. Beispielsweise untersuchte das Labor Kortenkamp in London 11 östrogene Substanzen, wobei die einzelnen Konzentrationen zu gering waren, um individuell einen Effekt aufzuweisen. In Kombination hatten diese schwachen östrogenen Substanzen allerdings einen stärkeren Effekt als Östradiol in derselben Gesamtkonzentration (Silva 2002). Da man als moderner Mensch hunderten oder tausenden niedrig dosierten Chemikalien ausgesetzt ist, könnten Mischungen von Umwelttoxinen bei manchen der negativen Gesundheitstrends möglicherweise eine größere Rolle spielen.

IMPLIKATIONEN

Einige Chemikalien (wie DES, Phthalate oder Bisphenol A) scheinen inhärent starke und eindeutig schädliche Effekte aufzuweisen. In vielen Fällen sind es jedoch komplexe Mischungen, die verantwortlich sind und die Methoden, die das herausfinden, werden gerade entwickelt und in der Forschung getestet. Während die Forscher versuchen, die Ursachen für die dramatische Abnahme der Fertilität und der reproduktiven Gesundheit zu verstehen, die derzeit weltweit beobachtet werden kann, empfehlen wir den Klinikern, die erwähnten Aspekte in Betracht zu ziehen.

Man sollte an Umweltbelastungen denken, wenn man Kinder mit offensichtlichen Problemen in der sexuellen Entwicklung wie Hypospadie oder Kryptorchismus sieht.

  1. Erheben Sie eine einfache Anamnese bezüglich Umweltexposition und suchen Sie Anhaltspunkte, die vielleicht erforscht werden sollten, insbesondere wenn Sie an einer Universität oder in Forschungsnetzwerke eingebunden sind.

  2. Es sollte Ihnen bewusst sein, dass die diesbezüglichen wissenschaftlichen Probleme schwierig sind und mitunter viele Jahre nicht gelöst werden können. Es erscheint außerordentlich schwierig, eine einzige Umweltsubstanz zu identifizieren, die dann tatsächlich die Ursache in einem individuellen Fall ist.
Bis die Forschung hier weiter ist, erscheint es vernünftig, den Eltern und schwangeren Frauen zu raten, die Exposition gegenüber den genannten chemischen Verbindungen so gering wie möglich zu halten, ohne beim Versuch der Perfektionierung panisch zu werden. Wenn es Kombinationen sind, die verantwortlich gemacht werden können, sollte jegliche Verminderung der Exposition gegenüber Pestiziden, Phthalaten, Bisphenol A oder anderen Umweltchemikalien zu einer Reduzierung des Kumulationsrisikos führen.

REFERENZLITERATUR
  1. US Environmental Protection Agency (2006). What Is the TSCA Chemical Substance Inventory. Vol 2007. Washington, DC: US Environmental Protection Agency.
  2. Centers for Disease Control and Prevention (2005). Third national report on human exposure to environmental chemicals. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention.
  3. Swan SH (2000). Long term human effects of prenatal exposure to diethylstilbestrol. Acta Pathologica Microbiologica et Immunologica Scandinavica, 108, 793-804.
  4. Swan SH (2008). Fetal and postnatal environmental exposures and reproductive health effects in the male: recent findings. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, Rochester, New York. Fertility and Sterility Feb, 89 (2 Suppl), e45 18308061
  5. Swan SH, Liu F, Overstreet JW, Brazil C, and Skakkebaek NE (2003a). Semen quality of fertile US males in relation to their mothers’ beef consumption during pregnancy. Department of Obstetrics and Gynecology, School of Medicine and Dentistry, University of Rochester, Rochester, NY. ITEH, University of California, University Department of Growth and Reproduction. Rigshospitalet, GR-5064, Blegdemsvej 9-2100, Copenhagen, Denmark. Human Reproduction. doi:10.1093/humrep/dem068.
  6. Luoma J (2005). Challenged Conceptions: Environmental Chemicals and Fertility. http://www.healthandenvironment.org/infertility/vallombrosa_documents.
  7. Silva E, Rajapakse N, Kortenkamp A (2002). Something from “Nothing” – Eight Weak Estrogenic Chemicals Combined at Concentrations below NOECs Produce Significant Mixture Effects. Environmental Science & Technology, 36 (8), 1751-1756.
Copyright© 2008 University of Rochester Medical Center
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