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  Fall Nr.762 - SCREENING NACH DOWN-SYNDROM UND ANDEREN
  CHROMOSOMALEN ABBERATIONEN -
UPDATE 2007

PeriFACTS
Fall Nr.762
FALL: SCREENING NACH DOWN-SYNDROM UND
ANDEREN CHROMOSOMALEN ABBERATIONEN -
UPDATE 2007
Editor-in-Chief:
James R. Woods, Jr., M.D.
Überarbeitung:
Univ. Prof. Dr. Christian Egarter
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Abteilung für Forschung und Ausbildung

Lernziele für den STRONG-PeriFACTS-Fall Nr. 762:
Nach dem Durcharbeiten sollte der Leser fähig sein,

  • die verschiedenen zur Verfügung stehenden Methoden des Screenings nach chromosomalen Störungen in der Schwangerschaft zu identifizieren.
  • den veränderten Trend der letzten 20 Jahre bezüglich Aneuploidie-Screening aufzuzeigen.
  • die Unterschiede zwischen Screening und diagnostischen Tests für fetale chromosomale Aberrationen zu erklären.

EINLEITUNG

Das Down-Syndrom ist die häufigste Ursache einer mentalen Retardierung und es ist in allen Kulturkreisen mit dem mütterlichen Alter assoziiert. Das Risiko, ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, ist durchschnittlich bei jüngeren Frauen niedriger als bei älteren. Trotzdem tritt die Mehrheit der Down-Syndrome bei jüngeren Frauen auf, und zwar einfach deswegen, weil sie höhere Schwangerschaftsraten aufweisen. Deshalb wurde in den letzten Jahrzehnten eine Reihe von Screening-Methoden entwickelt, um die Schwangerschaften mit höherem Risiko für Down-Syndrom und auch andere chromosomale Störungen zu identifizieren. Einige dieser Methoden basieren auf der Messung einer Reihe von schwangerschaftsspezifischen Parametern im mütterlichen Blut.

Es gab auch entscheidende Fortschritte bei der pränatalen Ultraschalltechnologie, und zusammen haben diese Entwicklungen die Schwangerenvorsorge in vielen Ländern verändert. Eine der jüngsten pränatalen Screening-Methoden, das Ersttrimester-Screening, vereinigt sowohl die sonographische Messung der Nackentransparenz (NT) im späten ersten Trimester mit der Bestimmung von freiem β-hCG (oder hCG) und PAPP-A (schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein A) im mütterlichen Serum. Das Screening im 1. Trimester ist rasch populär geworden und wird in den letzten Jahren häufig von Geburtshelfern und sonstigem medizinischem Personal angewendet. In vorliegender Fallpräsentation werden wir die Entwicklung des pränatalen Screenings und der Tests bezüglich Aneuploidie zusammenfassen und ein Update bezüglich der derzeitigen Situation mit Fokus auf die Auswirkungen dieses Ersttrimester-Screenings präsentieren.

PRÄNATALE TESTS IN FRÜHEREN JAHREN

Das Down-Syndrom als spezielle Diagnose wurde erstmals 1866 von John Langdon Down beschrieben. Bis in die späten 50er Jahre, als genaue Analysetechniken des menschlichen Chromosoms entwickelt wurden, war nicht bekannt, dass es sich dabei um eine chromosomale Erkrankung handelt. In den 70er Jahren erkannte man, dass eine fetale Chromosomenanalyse im 2. Trimenon aus fetalen Zellen im Fruchtwasser durchgeführt werden kann. Die Amniozentese wurde deshalb in der Mitte der 70er Jahre eine Standardmethode, die Frauen angeboten werden konnte, bei denen ein größeres Risiko bestand, das eine invasive Maßnahme rechtfertigte. Die allgemein akzeptierte Richtlinie zu dieser Zeit war, diese Methode Frauen über 35 Jahre anzubieten bzw. jenen, die bereits ein Kind mit Aneuploidie hatten. Im Alter von 35 Jahren wird das Risiko für ein Down-Syndrom mit etwa 1 zu 350 geschätzt und das Risiko für irgendeine autosomale Chromosomen-Aberration mit etwa 1 zu 200. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Amniozentese zu einem Schwangerschaftsverlust führt, liegt etwa im selben Risikobereich, also 1 zu 200 bis 1 zu 350. Das angenommene Risiko für eine Schwangere wurde also primär aufgrund des Alters beurteilt und es bestand eine einfache Wahlmöglichkeit bezüglich Down-Syndrom: „Möchten Sie eine Amniozentese oder nicht?“

ENTWICKLUNG DES SCREENINGS FÜR DAS DOWN-SYNDROM

Nicht invasive (risikofreie) Screening-Möglichkeiten für das fetale Down-Syndrom stammen vom α-Fetoprotein(AFP)-Screening hinsichtlich von Neuralrohrdefekten aus dem mütterlichen Serum. Dieses Screening wurde in den 70er Jahren in Großbritannien entwickelt, wo Neuralrohrdefekte ein bedeutsames Gesundheitsproblem darstellten, da eine relativ hohe Inzidenz im Vergleich zu den USA bestand. Es konnte herausgefunden werden, dass die meisten Schwangeren, deren Feten diesen Defekt aufwiesen, im 2. Trimenon erhöhte α-Fetoprotein-Spiegel im Blut hatten. AFP-Werte werden in „Multiplen des Medians“ (MoM) angegeben, wobei der spezifische AFP-Wert einer Schwangeren mit dem Wert des Durchschnitts der Schwangeren zum gegebenen Schwangerschaftsabschnitt, unter Berücksichtigung von Rasse, Gewicht etc., verglichen wird. Ein MoM von 2,0 ist somit das Doppelte, ein MoM-Wert von 3,0 das Dreifache des Durchschnitts usw. Die meisten Schwangerschaften mit Neuralrohrdefekten haben MoM-Werte oberhalb von 2,0. In den frühen 80er Jahren beobachtete man niedrigere AFP-Serumwerte als beim Durchschnitt bei fetalem Down-Syndrom (siehe Abbildung 1), und das Screening für Schwangerschaften mit einem erhöhten Risiko für Down-Syndrom wurde initiiert. In den meisten Labors etablierte sich ein Grenzwert (z.B. 0,4 oder 0,5 MoM), unterhalb dessen ein Resultat als „positiv“ bezeichnet wurde. Die Detektionsrate für das fetale Down-Syndrom mit diesem frühen AFP-Screening im 2. Trimester war niedrig, nur 25–30% der Down-Syndrome waren positiv. Aber zum ersten Mal konnte mit diesem Screening eine Methode zur Verfügung gestellt werden, das Down-Syndrom pränatal bei Frauen unter 35 Jahren zu identifizieren.

Abbildung 1: Verteilung der mütterlichen Serum-AFP-MoMs bei normaler, Down-Syndrom und Trisomie-18 – Schwangerschaft



Während der nächsten Dezennien wurde eine Vielzahl von Verbesserungen bezüglich des Down-Syndrom-Screenings eingeführt, und aus einem einfachen AFP-Marker entwickelte sich das „multiple Marker“-Screening. In den 80er Jahren bestimmten die meisten Labors zusätzlich das humane Choriongonadotropin (hCG), das bei Down-Syndrom-Schwangerschaften höher als im Durchschnitt ist, und das unkonjugierte Estriol (uE3), das im Durchschnitt bei Down-Syndrom niedriger ist. Der jüngste zusätzlich übliche Parameter beim Screening im 2. Trimenon ist das dimere Inhibin A (dIA). Wie beim hCG ist der dIA-Spiegel bei Down-Syndrom-Schwangerschaften tendenziell höher. Üblicherweise besteht also das vierfache Screening derzeit aus AFP, uE3, hCG und dIA, wobei das hCG den stärksten prädiktiven Parameter bezüglich des Down-Syndrom-Risikos darstellt.

Aber nicht nur die Anzahl der Parameter im Zweittrimenon-Screening nahm zu, sondern auch die Komplexität der Analyse, um die Ergebnisse zu interpretieren. Das basale Konzept dabei ist aber einfach. Das „a priori“-Risiko einer Patientin wird in Vergleich zum durchschnittlichen Risiko der Frauen gleichen Alters gesetzt und entsprechend der Kalkulation der Wahrscheinlichkeitsraten aller Screening-Parameter angepasst. In Abbildung 2 ist die Wahrscheinlichkeitsrate für einen hCG-Spiegel von 2,0 MoM aufgezeigt. Die Wahrscheinlichkeitsrate vergleicht die Höhe der Kurve bei einer bestimmten MoM der Patientin auf der x-Achse der Down-Syndrom-Verteilungskurve mit der Höhe der Kurve auf der x-Achse von nicht betroffenen Schwangerschaften. Im abgebildeten Fall ist die Wahrscheinlichkeit ungefähr 2. Das bedeutet, dass bei einem MoM-Wert von 2,0 das Risiko für ein Down-Syndrom bei der Patientin etwa 2fach über ihrem „a priori“-Risiko liegt. Die Wahrscheinlichkeitsraten bezüglich der AFP-, uE3- oder dIA-Werte werden ebenfalls berechnet, um das endgültige, adjustierte Down-Syndrom-Risiko zu erstellen. Die meisten Screeningprogramme mit mehreren Markern verwenden immer noch einen Risikogrenzwert für das Down-Syndrom, der in etwa dem eines Alters von 35 Jahren entspricht (etwa 1 in 350 Schwangerschaften am Termin), um festzulegen, ob einer Patientin ein diagnostischer Test – sprich Amniozentese – angeboten werden soll.

Abbildung 2: Beispiel für eine Wahrscheinlichkeitsrate von 2,0 MoM des hCG: Höhe der Down-Syndrom-Kurve DS



VERÄNDERTE EINSTELLUNG BEZÜGLICH SCREENING-TESTS

Mit der Verbesserung des Screenings im 2. Trimenon ging eine substanziell erhöhte Entdeckungsrate der Down-Syndrom-Schwangerschaften einher, und das führte auch zu einer Verschiebung bezüglich derjenigen Patientinnen, die die Screening-Tests in Anspruch nahmen. Die Entdeckungsraten in modernen Screeningprogrammen liegen meist über 70%, was bedeutet, dass 70% der Frauen mit einem Down-Syndrom-Fetus als „positiv“ erkannt werden und 30% ein „normales“ Testergebnis aufweisen. Das ist das Gegenteil der Situation in den frühen Tagen des einfachen AFP-Screenings, wo noch die meisten Down-Syndrom-Schwangerschaften innerhalb der „normalen Bandbreite“ lagen. Obwohl der Test ursprünglich dazu entwickelt wurde, junge Frauen mit niedrigem Risiko herauszufiltern, deren Risiko aber groß genug war, um eine Amniozentese zu rechtfertigen, wird er heute zunehmend dafür verwendet, dass ältere Schwangere mit hohem Risiko sehen können, ob ihr Risiko niedrig genug ist, eine Amniozentese zu vermeiden. Diese Veränderung der Einschätzung des Down-Syndrom-Screening-Tests wird immer ausgeprägter, je besser und verfügbarer die übrigen Screening-Tests wie Ultraschall und Erstrimester-Screening (siehe unten) werden.

ULTRASCHALL-SCREENING

Während der 80er und 90er Jahre gab es neben der Entwicklung der Screening-Methoden durch verschiedene Marker auch entscheidende Verbesserungen der Ultraschalltechnologie. Durch diese Verbesserungen ist es heute auch möglich, fetale kardiale Abnormitäten, die bei Down-Syndrom und anderen chromosomalen Störungen häufig vorkommen, besser zu erkennen. Durch diese Technik wird auch eine Beurteilung des Feten im 2. Trimenon bezüglich einer Reihe von indirekten Zeichen, die mit einem erhöhten Risiko für Down-Syndrom assoziiert sind, möglich. Diese weichen Hinweiszeichen sind keine strukturellen Defekte und haben selbst keinen Einfluss auf die Gesundheit des Feten bzw. Kindes. Es handelt sich oft um subtile sonographische Befunde, die einfach häufiger bei Down-Syndrom-Feten im Gegensatz zu Feten mit normalem Chromosomensatz gefunden werden. Beispiele dafür sind ein Nackenödem (Nackenfalte >6mm), ein intrakardialer echogener Fokus (siehe Abbildung 3), fetale Humerus- oder Femurlänge kürzer als der Schwangerschaftswoche entsprechend, Pyelektasie (geringgradige Erweiterung des Nierenbeckens) und höhere Echogenität des Darms. Einige Ultraschallgruppen erwähnen auch einen größeren Abstand zwischen der großen und der 2. Zehe („Sandalenzehen“) und das Vorhandensein bzw. die Größe des Nasenbeins. Die Evaluierung der indirekten Hinweise bezüglich Down-Syndrom wird heute meist routinemäßig bei pränatalen Untersuchungen durchgeführt und stellt eigentlich eine weitere Screening-Möglichkeit für das Down-Syndrom dar. Zumindest 50% der Feten mit Down-Syndrom weisen bei optimalen Untersuchungsbedingungen aller relevanten Abschnitte ein oder mehrere Hinweiszeichen auf. Das Nackenödem und die kurzen langen Röhrenknochen sind dabei gewichtigere Prädiktoren bezüglich des Down-Syndrom-Risikos.

Abbildung 3: Echogener intrakardialer Herd


ERSTTRIMESTER-SCREENING

Die verbesserte Ultraschalltechnologie hat aber nicht nur im 2. Trimenon eine verbesserte Diagnostik gebracht, sondern auch eine frühere und bessere Situation für das Screening auf Down-Syndrom und andere chromosomale Störungen im ersten Trimenon geschaffen. Man weiß seit einiger Zeit, dass Feten mit bestimmten chromosomalen Störungen sogar in relativ frühen Schwangerschaftsabschnitten Flüssigkeitsansammlungen im Nackenbereich aufweisen. Im Extremfall wird eine sehr ausgeprägte, septierte Flüssigkeitsansammlung um den Hals als zystisches Hygroma colli bezeichnet (Fall 764). Ein zystisches Hygrom ist klassischerweise stark mit einer Monosomie X (45,X oder „Turner-Syndrom“) assoziiert, kann aber auch bei Feten mit Down-Syndrom gefunden werden. Die meisten Feten mit Down-Syndrom weisen jedoch keine echten zystischen Hygroma auf, sondern können im 1. Trimenon geringere Flüssigkeitsansammlungen im Nackenbereich haben. Deshalb dient die Messung dieser Flüssigkeitsschicht im Nackenbereich („Nuchal Translucency“ oder NT) als wichtiger „Marker“ bezüglich des frühen Down-Syndrom-Screenings. Nur Ultraschallspezialisten mit einem speziellen Training und diesbezüglicher Ausbildung können eine genaue Messung durchführen, die für die Risikoeinschätzung notwendig ist und zwischen der 11. und 14. SSW durchgeführt werden sollte. Es bestehen ausgeprägte Abweichungen in der Nackendicke bei chromosomal normalen Feten, aber üblicherweise ist ihre Nackendicke mit 1–2mm eher schmal (siehe Abbildung 4). Feten mit Down-Syndrom und Trisomie 18 tendieren zu einer dickeren Nackentransparenz (siehe Abbildung 5), viele haben aber auch eine normale Messung. Die anderen zwei Parameter, die im Ersttrimester-Screening im mütterlichen Blut gemessen werden können, sind das freie β-hCG (oder hCG) und das PAPP-A. Dieselben mathematischen Berechnungen wie im 2. Trimester werden zur Bestimmung des bereinigten Down-Syndrom-Risikos herangezogen, nur dass in diesem Fall die Wahrscheinlichkeitsraten bezüglich Nackendicke, hCG und PAPP-A berechnet werden.

Abbildung 4: Normale NT




Abbildung 5: NT 5 mm



VORTEILE DES ERSTTRIMESTER-SCREENINGS

Obwohl das Screening im 2. Trimenon mithilfe verschiedener Marker meist überall verfügbar und relativ effektiv ist, hat das Ersttrimester-Screening bestimmte Vorteile. Der wichtigste ist sicherlich, dass Studien gezeigt haben, dass es mit einer Detektionsrate von 80–85% ein besseres Screening für Down-Syndrom im Vergleich zum 2. Trimester darstellt (70%+) und auch bezüglich Trisomie 18 wesentlich günstiger ist (85%+ im Vergleich zu etwa 50% im 2. Trimester). Die Kombination mit anderen Ultraschallbefunden im 1. Trimester (wie beispielsweise dem Vorhandensein eines sichtbaren Nasenbeins) werden auch hinsichtlich der Möglichkeit, die Detektionsraten des Down-Syndroms weiter zu verbessern, evaluiert. Einige Labors können sogar ihre Detektionsraten noch weiter durch eine Kombination von Erst- und Zweittrimester-Screening-Methoden in der Schwangerschaft erhöhen. Eine der Möglichkeiten ist das sog. „integrierte Screening“, bei dem die Nackentransparenz und das PAPP-A im 1. Trimester sowie AFP, uE3, hCG und dIA im 2. Trimester evaluiert werden. Allerdings wird die damit etwas erhöhte Detektionsrate dem Vorteil der frühzeitigen Ergebnisse des Ersttrimester-Screenings geopfert.

Frauen sind generell von Ultraschalluntersuchungen als Teil des Ersttrimester-Screenings fasziniert. Der Ultraschall beruhigt sie bezüglich des fetalen Wohlbefindens und hilft, eine Verbindung zwischen Kind und Eltern aufzubauen. Die Möglichkeit, zu sehen und zu verstehen, wie die fetale Messung der Nackendicke mit einem Down-Syndrom-Risiko korreliert, gibt der Patientin ein besseres Verständnis, wie ein Screening-Test funktioniert. Aus diesem Grund haben Patientinnen mit positiven Screening-Ergebnissen im 1. Trimenon häufig ein besseres Verständnis bezüglich der Bedeutung der Ergebnisse als jene mit positivem Befund im 2. Trimenon und sie haben auch mehr nachfolgende Optionen. Von jenen, die eine chromosomale Diagnostik möchten, können sich noch viele eher für eine Chorionzotten-Biopsie (Chorionic Villus Sampling, „CVS“) entscheiden, die bis zur 13. SSW durchgeführt werden kann, als für eine Amniozentese, die typischerweise ab der 16. SSW gemacht wird. Für jene Patientinnen, die sich für eine CVS entscheiden, kann der chromosomale Befund des Feten oft noch vor der Bekanntgabe der Schwangerschaft gegenüber Familienmitgliedern oder Freunden vorliegen und noch vor dem Zeitpunkt, zu dem die Schwangere das erste Mal das Kind spürt. Jenen Frauen, die sich im Falle der Diagnose einer chromosomalen Aberration für eine Schwangerschaftsbeendigung entschließen, erlaubt das eine privatere Entscheidung und einen medizinischen Abbruch mit weniger Komplikationen.

ZUSAMMENFASSUNG: AUSWIRKUNGEN DER MODERNEN TRENDS IN DER SCHWANGERENVORSORGE

In den letzten Dezennien gab es viele Fortschritte in der pränatalen Diagnostik und im Screening auf fetale chromosomale Aberrationen. Die Chorionzotten-Biopsie wurde durch die höhere Detektionsrate des Ersttrimester-Screenings eine allgemein akzeptierte Option. Die Amniozentese wurde als sicherere Möglichkeit als ursprünglich gedacht erkannt. Jüngste Studien (z.B. FASTER-Studie) ergaben beispielsweise, dass das Risiko eines durch eine Amniozentese verursachten Abortus mit der derzeitigen Technologie nur 1 zu 1.600 ist. Aufgrund dieser Ergebnisse empfahl ein rezentes Bulletin des American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), dass nicht nur den Frauen über 35 Jahren, sondern allen eine Amniozentese angeboten werden kann.

Gleichzeitig sind offensichtlich sowohl die Patientinnen als auch die verantwortlichen Ärzte von den „risikofreien“ Screening-Methoden fasziniert. Das kann z.T. durch die verbesserte Effektivität und die verschiedenen Möglichkeiten der derzeitigen Screening-Methoden erklärt werden. Es kann aber auch teilweise durch eine Veränderung der gesellschaftlichen Sicht der Konsequenzen erklärt werden, die ein behindertes Kind mit sich bringt. Dies hat zu einer geringeren Anwendung diagnostischer Tests und einer breiteren Anwendung von Screening-Methoden geführt. An der geburtshilflichen Abteilung der Universität Rochester ist die Anzahl der Geburten in den letzten Jahren einigermaßen konstant gewesen, die Zahl an Amniozentesen hat in letzter Zeit abgenommen und die Häufigkeit des Screenings hat zugenommen. Die wesentlichste Veränderung passierte durch die Einführung des Ersttrimester-Screenings (siehe Abbildung 6). Die rasche Zunahme der Zahl der Patientinnen, die dieses Screening wählten, führte zu einer deutlichen Zunahme der Anzahl der diagnostischen Chorionzotten-Biopsie (CVS) im 1. Trimester.

Abbildung 6: Veränderungen der pränatalen diagnostischen Untersuchungen und der Screening-Tests in Rochester, NY, zwischen 1999 und 2007



Bei den vielen derzeit verfügbaren pränatalen Screening-Untersuchungen bzw. -Optionen für Frauen jeden Alters wird es immer wichtiger, dass die betreuenden Gynäkologen die Vorteile und Limitierungen der verschiedenen Tests aufzeigen können. Nur wenn die Patientinnen die verfügbaren Screening-Optionen kennen und verstehen, werden sie die für sie selbst optimalen Tests auswählen können.

REFERENZLITERATUR

  1. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Practice Bulletin #77 (January 2007). Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities, Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists.

  2. Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, Berkowitz RL, Gross SJ, Dugoff L, Craigo SD, Timor-Tritsch IE, Carr S, Wolfe HM, Dukes K, Bianchi DW, Rudnicka AR, Hackshaw AK, Lambert-Messerlian G, Wald NJ, and D’Alton ME for the first-trimester and second-trimester evaluation of risk (FASTER) research consortium (2005). First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down’s syndrome. New England Journal of Medicine, 353(19), 2001–2011.
Copyright© 2007 University of Rochester
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