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  Fall Nr.744 - PAGUS-BILDUNGEN BEI ZWILLINGEN

PeriFACTS
Fall Nr.744
THEMA: PAGUS-BILDUNGEN BEI ZWILLINGEN
Editor-in-Chief:
James R. Woods, Jr., M.D.
Überarbeitung:
Univ. Prof. Dr. Christian Egarter
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Abteilung für Forschung und Ausbildung

Lernziele für den STRONG-PeriFACTS-Fall Nr. 744:
Nach dem Durcharbeiten sollte der Leser fähig sein,

  • den Zeitpunkt der Schwangerschaft zu beschreiben, zu dem eine Pagus-Bildung entsteht
  • die Arten der Pagus-Bildungen aufzuzählen
  • eine Strategie bezüglich der Geburt zu beschreiben

EINLEITUNG

Pagus-Bildungen bei Zwillingen haben durch die Jahrhunderte immer wieder Aufsehen erregt. Die Form des griechischen Centaurus oder des römischen Gottes Janus mit seinen zwei Gesichtern, nach dem auch der Monat Januar benannt ist, wurden wahrscheinlich durch Pagus-Bildungen inspiriert. Im Juli 1553 wurde die erste Autopsie in der westlichen Hemisphäre von einer Pagus-Bildung bei zwei Mädchen aus Haiti und der Dominikanischen Republik zur Bestimmung der Anzahl der Seelen beschrieben. Im 19. Jahrhundert hat man aufgrund zweier Männer aus Siam (Thailand), die weltweit gezeigt wurden, den Ausdruck „siamesische Zwillinge“ geprägt. Chang und Eng Bunker waren sehr populär und die Bezeichnung blieb deshalb bis heute als Synonym für Pagus-Bildungen erhalten. In den letzten Jahren war die Aufmerksamkeit eher auf chirurgische Teilungsversuche gerichtet. Die gerichtliche Auseinandersetzung über die Teilung von Rosie und Gracie Attard in England, bei der das Gericht den chirurgischen Eingriff mit dem nachfolgenden Tod von Rosie gegen den Willen der Eltern anordnete, und die jüngste, offensichtlich erfolgreiche Trennung der 8-monatigen Mädchen Pantawan und Panwad Thiyenjai in Bangkok, die Herz und Leber teilten, sind nur einige Schlagzeilen.

FRÜHE EMBRYOLOGIE

Ein kurzer Überblick über die frühen Stufen der Embryoentwicklung kann die Umstände der Pagus-Bildung verdeutlichen. Die fertilisierte Eizelle teilt sich in mehrere Tochterzellen bis zum Morula-Stadium. Etwa nach 4 Tagen entwickelt die Morula eine Höhle, den primären Dottersack und geht in das Blastozysten-Stadium über. Der äußere Teil der Blastozyste formt das Chorion und schließlich die Plazenta; die innere Zellmasse der Blastozyste entwickelt sich zum Embryo.

Nach ungefähr 7 Tagen kommt es zur Implantation. Etwa zur selben Zeit entwickelt die innere Zellmasse, der Embryoblast, eine Amnionhöhle. Die Zellen, die zwischen der Amnionhöhle und dem Dottersack liegen, werden zur zweiblättrigen Keimscheibe, die zunächst eine sogenannte Epiblasten- und Hypoblastenschicht aufweist, die die Vorläufer des Ektoderms und des Entoderms sind.

Das Stadium der Gastrulation tritt etwa ab Tag 14 ein und es bilden sich der sogenannte Primitivknoten, die sogenannten Primitivstreifen und der Chordafortsatz mit der späteren Neuralplatte. Diese Strukturen definieren die rostral-kaudale und die Links-rechts-Achse der oval geformten Keimscheibe. Sie formen die Wege, anhand derer die intraembryonalen Mesodermzellen – das 3. Keimblatt – zwischen Ektoderm und Entoderm migrieren können und sie sind die primären Organisationsstrukturen des Embryos, die Wachstumsfaktoren produzieren und die Differenzierung von verschiedenen Zelltypen beeinflussen.

Abbildung 1: Ca. 16 Tage alter Embryo
ST – Septum transversum, B – bukkopharyngeale Membran, Nc – Chordafortsatz, Pn –Primitivknoten, Ps – Primitivstreifen, C – Kloakenmembran

Da die mesodermalen Zellen eine Schicht zwischen Ekto- und Entoderm bilden, bleiben das Ekto- und Entoderm nur an den zwei Polen des Embryos verbunden. Dies sind auch die zukünftigen Stellen, an denen sich der Gastrointestinaltrakt zur Amnionhöhle öffnet. Am rostralen Ende ist die sogenannte bukkopharyngeale Membran und am kaudalen Ende die sogenannte Kloakenmembran. Rostral von der bukkopharyngealen Membran liegt das Septum transversum, die Ausgangsstruktur des Zwerchfells und des Herzens. Das Wachstum des Neuralrohres bewirkt dann eine Faltung des Embryos, wobei die Enden des Neuralrohres über die Enden des Embryos ragen.

Abbildung 2: Eine Pagus-Bildung ungefähr am 16. Tag mit einer Fusion des Septum transversum führt zu einem Omphalo-Pagus

MONOZYGOTE ZWILLINGE

Pagus-Bildungen sind eine kleine Untergruppe der monozygoten Zwillinge, die aus einer einzigen fertilisierten Zelle entstehen. Monozygote Zwillinge treten weltweit in etwa 3 von 1.000 Schwangerschaften auf. Die Inzidenz ist in allen Regionen und ethnischen Gruppen gleich und scheint auch nicht genetisch determiniert zu sein. Man weiß nicht, welcher Stimulus bei einer fertilisierten Eizelle dazu führt, dass es nochmals zu einer Teilung kommt. Aufgrund des Überhangs an Mädchen bei monozygoten Zwillingen nimmt man an, dass das X-Chromosom dabei involviert ist. Bei Pagus-Bildungen ist die Wahrscheinlichkeit von Mädchen nochmals erhöht (etwa 70%). Da man den zeitlichen Ablauf der embryonalen Veränderungen kennt, kann man daraus den Zeitpunkt der Trennung eruieren.

Auf 100.000 Geburten gibt es etwa 300 monozygote Zwillinge und davon sind etwa ein Drittel oder etwa 100 dichoriale Zwillinge. Der Embryo teilt sich innerhalb der ersten 3–4 Tage vor dem Blastozysten-Stadium. Von den etwa 200 monochorialen Zwillingen sind etwa 190 monochorial, diamnial, da die Teilung vor dem 7. Tag erfolgte. Die innere Zellmasse der Blastozyste hat sich geteilt und es resultieren zwei Embryos mit je einer Amnionhöhle.

Die verbleibenden 10 Zwillingspaare teilen sich erst nach 7 Tagen, wenn die innere Zellmasse bereits eine Amnionhöhle geformt hat. In 9 von 10 Fällen führen zwei getrennte Keimscheiben zu monochorialen, monoamnialen Zwillingen. Diese Zwillinge haben aufgrund der Verwicklungen der Nabelschnüre eine hohe Mortalitätsrate, sind aber ansonsten nicht anders als andere Zwillinge.

Das verbleibende Zwillingspaar hat sich bis nach dem 14. Tag nicht geteilt. Eine einzige Keimscheibe enthält zwei Primitivstreifen und Chordafortsätze, die sich in zwei eng verbundenen Embryos entwickeln. Die beiden Organisationsstrukturen überschneiden sich und dies führt zur Pagus-Bildung, wobei 70% weibliche Embryos sind. Der Grund dafür ist nicht bekannt.

Bei monozygoten Zwillingen ist auch die Inzidenz von Missbildungen inklusive Neuralrohrdefekten, kardiovaskulärer und urogenitaler Anomalien erhöht. Manchmal weisen beide Zwillinge dieselben Defekte auf, meistens sind es aber unterschiedliche Missbildungen; diese kommen auch bei Pagus-Bildungen vor.

KLASSIFIZIERUNG

Die Morphologie von Pagus-Bildungen ist sehr variabel und die entsprechende Terminologie ist ebenfalls sehr komplex. Mit der Veränderung der Theorien der Pagus-Bildung hat sich auch die Klassifikation geändert. Es ist deshalb schwierig, die Klassifikation zu erörtern, ohne vorher die Pathogenese diskutiert zu haben. Ohne deskriptives Vokabular ist aber auch die Erörterung der Pathogenese schwierig. Die basalen deskriptiven Termini werden bei verschiedenen Klassifikationen verwendet, die Gruppen und Beziehungen variieren aber.

Die am häufigsten verwendeten Termini sind griechischen Ursprungs mit der Nachsilbe -pagus, was so viel wie „verbunden“ heißt. Das Präfix beschreibt meistens die Stelle der Fusion. Thoracopagus-, Xiphopagus- und Omphalopagus-Zwillinge sind im Bereich der Brust oder der Abdominalwand verwachsen. Es gibt aber auch kombinierte Formen wie Thoracoomphalopagus etc. Als Rachipagus bezeichnet man Zwillinge, die im Bereich der Wirbelsäule verbunden sind (laut Spencer gibt es aber nur einen bekannten Fall dieser Pagus-Bildung).

Bezüglich der Verbindungen im Kopfbereich gibt es zwei verschiedene Formen, die unterschiedliche Implikationen haben. Craniopagus-Zwillinge sind am Vertex des Schädels verbunden, während Cephalopagus-Zwillinge im Gesichtsbereich verbunden sind, wobei die Gesichtsstrukturen lateral gewandert sind. Es gibt auch zwei Formen der Verbindung im Beckenbereich; Pygopagus-Zwillinge weisen am Rücken verbundene Beckenstrukturen auf, Ischiopagus-Zwillinge im Bereich des Perineums. Dicephalus-Zwillinge haben einen Körper mit zwei Beinen und zwei Köpfe, wobei die Anzahl der Arme variiert; Diprosopus-Zwillinge haben ebenfalls einen Körper, zwei Arme und Beine und einen Kopf mit zwei Gesichtern, die sich manchmal sogar überlappen; Dipygus-Zwillinge haben mehr als zwei Beine.

Die Anzahl der Extremitäten wird mit „di-“, „tri-“ oder „tetra-“ bezeichnet und für Arme wird „-brachius“, für Beine „-pus“ verwendet. Ein Dicephalus-Tribrachius-Dipus-Zwilling hat somit zwei Köpfe, drei Arme und zwei Beine.

Die Klassifizierung von Gutmacher und Nichols ist von einer älteren Terminologie abgeleitet, die auf der Annahme beruht, dass die Zwillinge von einem einzigen Embryo abstammen, der sich teilweise von einer einzigen Achse aus geteilt hat. Die Zwillinge werden als „catadidymus“ (oberhalb geteilt) und „anadidymus“ (unterhalb geteilt) bzw. „anacatadidymus“ (ober- und unterhalb geteilt) klassifiziert. Die „Catadidymus“-Kategorie inkludiert den Ischiopagus, Pygopagus, Dicephalus und Diprosopus, während die „Anadidymus“-Kategorie den Cephalothoracopagus, Kraniopagus und Dipygus enthält. Die größte Gruppe „Anacatadidymus“ beinhaltet den Thoracopagus, Omphalopagus und Rachipagus.

Potter und Craig haben diese Unterteilung noch weiter differenziert in Zwillinge, die fast komplett separate Körper (die meisten Typen), und jene, die inkomplette Körper aufweisen wie Diprosopus, Dicephalus, Cephalothoracopagus und Dipygus.

Abbildung 3: Verschiedene Typen der Pagus-Bildung
TO – Thoracopagus oder Omphalopagus, C – Cephalopagus oder Cephalothoracopagus, I – Ischiopagus, DC – Dicephalus, DPr – Diprosopus (als Anencephalus gezeichnet), Cr – Craniopagus, P – Pygopagus, R – Rachipagus, DP – Dipygus

Machin verwarf die Theorie eines sich teilenden Embryos und nahm stattdessen an, dass es bei der Pagus-Bildung zu einer Fusion von zwei Embryos gekommen ist. Er wies darauf hin, dass es nur gewisse Arten von Verbindungen gibt, was darauf hindeutet, dass die beiden Chordae sehr eng und parallel beieinanderliegen müssen und sich die beiden Embryos in gleicher segmentaler Höhe treffen müssen. Diprosopus-Zwillinge stellen laut Machin die einzige Ausnahme bei der Embryofusion dar und sind wahrscheinlich rostrale Bifurkationen. Dipygus-Bildungen sind ebenfalls schwierig in diesem Schema zu klassifizieren und deshalb wurden sie von ihm unter die Ischiopagus- oder möglicherweise Parasiten-Bildungen (siehe unten) subsumiert.

Spencer untersuchte über 2.000 Fallberichte in einer Serie von Publikationen und einer Monographie und verwarf die Theorie einer embryonalen Bifurkation zugunsten der Fusion und beschrieb die Diprosopus-Bildung als Beispiel einer Fusion. Sie sammelte eine Gruppe von Fällen, die ein Spektrum von überlappenden Störungen vom Cephalothoracopagus auf der einen und vom Diprosopus auf der anderen Seite darstellten. In einer Replik auf die Monographie kritisierte Beckwith die Abhängigkeit dieser Theorie von der Fusion von präformierten Keimscheiben. Er zitierte auch experimentelle Hinweise darauf, dass eine axiale Duplikation eines einzigen Embryos bei verschiedenen Tierarten erreicht werden kann. Ob nun Pagus-Bildungen durch Spaltung oder Fusion entstehen – in jedem Fall ist das Modell von Spencer bezüglich des Konzepts der verschiedenen Typen der Zwillingsbildung hilfreich.

Spencer stellte sich die Keimscheibe als Struktur vor, bei der, wenn sie konkav in Richtung der ventralen Oberfläche ist, die sich entwickelnden Embryos eine gemeinsame Amnionhöhle entwickeln und entlang der ventralen Seite auch fusionieren können. Wenn die Struktur konkav in Richtung dorsaler Oberfläche ist, können die Embryonen nur eine gemeinsame Amnionhöhle aufweisen und entlang der dorsalen Oberfläche fusionieren. Sie klassifizierte die Zwillinge also nach der ventralen oder dorsalen Fusion. Darüber hinaus postulierte sie, dass es zu keiner Fusion bei intaktem Ektoderm kommt und die Fusionen auf die beiden Enden des Embryos, die lateralen Abschnitte, die „bukkopharyngeale Membran“ und die Kloakenmembran sowie die offenen Teile des Neuralrohres limitiert sind.

Pagus-Bildungen in der dorsalen Fusionsgruppe weisen alle Verbindungen auf, die das Neuralrohr und seine Abkömmlinge involvieren. Die Gruppe wird unterteilt, je nachdem, ob die Fusion kranial (Craniopagus), thorakal (Rachipagus) oder pelvin (Pygopagus) ist.
Da das sich ausdehnende Neuralrohr die beiden Enden des sich faltenden Embryos überragt, ist es nicht schwierig sich vorstellen zu können wie ein Craniopagus oder Pygopagus entsteht. Die Bildung eines Rachipagus erfordert zwei Embryos, die Rücken an Rücken liegen und damit eine extreme Konkavität der Keimscheibe voraussetzen. Das könnte erklären, weshalb nur ein einziger Fall eines Rachipagus beschrieben wurde. Allerdings hat Beckwith im Gegensatz zu Spencer eine alternative Erklärung für diesen Fall vorgeschlagen.

Die ventrale Fusion wird weiter unterteilt, je nachdem ob die Fusion rostral, kaudal oder lateral auftritt. Die rostrale Gruppe besteht aus dem Omphalopagus, Thoracopagus und Cephalopagus. In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass sie in ihrer Klassifikation den Cephalopagus und Thoracopagus in dieselbe Gruppe einreiht, während sie in älteren Klassifizierungen noch in unterschiedlichen Gruppen sind.

Thoracopagus- und Omphalopagus-Zwillinge weisen eine Fusion in der Nähe des Septum transversum auf, das sich am ganz rostralen Ende des Embryos befindet. Wenn sich die Embryos falten, kommt es im Bereich des Brustkorbs zur Fusionierung. Bei Cephalopagus-Zwillingen ist die Fusionszone im Bereich der bukkopharyngealen Membran. Die Vorläufer des Herzens und des Septum transversum werden bei der Fusion zur Seite gedrängt und das wird von Spencer als „Teilung und Ablenkung der mittsagitalen Strukturen“ bezeichnet. Dies erklärt, weshalb bei Cephalopagus-Zwillingen die Gesichtsstrukturen und die Herzen senkrecht zu ihren Körpern imponieren.

Die kaudale Fusionsgruppe ist auf den Ischiopagus beschränkt, wobei die Fusion nur die Kloakenmembran betrifft. Analog zum Cephalopagus zwingt die kloakale Fusion die Strukturen, die kaudal der Kloakenmembran liegen, zur Seite, sodass dies oft dazu führt, dass die unteren Extremitäten und die genitouretralen Strukturen senkrecht auf der Körperachse zu stehen scheinen.

Die laterale Fusionsgruppe, die Spencer als Parapagus-Zwillinge bezeichnet, besteht aus Dicephalus- und Diprosopus-Zwillingen. Das sind zwei der Formen, die Potter und Craig unter die Gruppe der inkompletten Körper subsumieren. Das Modell von Spencer postuliert das Verschwinden der medianen Strukturen zwischen den zwei Zwillingen und sie bezeichnet das als Aplasie der benachbarten lateralen Anlagen. Daraus resultiert z.B. der Dicephalus-Dibrachius-Dipus-Zwilling, bei dem die linken Extremitäten dem linken Kopf und die rechten dem rechten Kopf unterstehen.

Die ventrale Fusionsgruppe macht etwa 87% aller Pagus-Bildungen aus: Cephalopagus 11%, Thoracopagus 19%, Omphalopagus 18%, Ischiopagus 11%, Parapagus 28%; die dorsale Fusionsgruppe etwa 13%: Craniopagus 5%, Rachipagus 2% und Pygopagus 6%.

PARASITÄRE ZWILLINGE

Spencer untersucht auch detailliert parasitäre Zwillinge, bei denen üblicherweise nur Beine oder andere Unterleibsstrukturen an ansonsten normalen Kindern doppelt ausgebildet sind und weist darauf hin, dass diese zusätzlichen Strukturen an denjenigen Stellen auftreten, an denen auch Pagus-Bildungen vorkommen. Ihre Hypothese ist, dass diese Parasitenbildung ursprünglich Zwillinge sind, bei denen abhängig von der Zirkulation des besser entwickelten Zwillings und aufgrund von Gehirn- oder Herzdefekten des anderen nur die kaudalen Strukturen überleben. Sie beschreibt nicht explizit Dipygus-Bildungen, aber die Abbildung von einer Pygopagus-Parasiten-Bildung ähnelt der eines Dipygus von anderen Autoren.

FETUS-IN-FETU-SYNDROM

Als Fetus-in-fetu-Syndrom bezeichnet man eine fetiforme Masse innerhalb des Körpers eines Fetus. Die vorherrschende Meinung ist laut Heifetz, dass diese fetiforme Masse zumindest eine gestielte Kapsel und Wirbelkörper aufweisen sollte und eine Art gut strukturiertes Teratom, einen Keimzell-Tumor, darstellt. Eine unterschiedliche diesbezügliche Einschätzung hat die Arbeitsgruppe um Spencer, die das Erfordernis von Wirbelkörpern für zu restriktiv hält und glaubt, dass das Fetus-in-fetu-Syndrom und auch Teratome Teile des Spektrums von parasistischen Zwillingsformen sind.

PRÄNATALE DIAGNOSTIK

Die Ultraschalluntersuchung ist die Hauptstütze in der präpartalen Diagnose von Pagus-Bildungen. Gelegentlich wird die Diagnose bereits im ersten Trimester gestellt. Folgende Merkmale sollten bezüglich eines erhöhten Risikos für Pagus-Bildungen beachtet werden: kein Amnion zwischen den Zwillingen, Schwierigkeiten, die Zwillinge auseinanderzuhalten, ungewöhnliche Nähe oder Konfiguration der Wirbelsäulen, mehr als drei Nabelschnurgefäße, singuläre Herzbewegung und Polyhydramnion. Jeder Zwilling sollte unbedingt bezüglich Neuralrohrdefekten, Gesichtsspalten und Zwerchfellhernien untersucht und ein Echokardiogramm durchgeführt werden.

MANAGEMENT UND PROGNOSE

Nach der Diagnose erlauben serielle Ultraschalluntersuchungen die Einschätzung des fetalen Wachstums und die potenzielle Entdeckung des Ablebens eines Zwillings. Die Inzidenz einer Dystokie nach Geburtsbeginn ist hoch und eine Entbindung durch eine Sectio caesarea ist üblicherweise indiziert, außer vielleicht bei Totgeburten oder nicht mit dem Leben vereinbaren Anomalien. Ein klassischer Kaiserschnitt wird zur Minimierung des Geburtstraumas und der Hypoxiegefahr empfohlen. Die Entbindung sollte in einem tertiären Zentrum durchgeführt werden, damit die Probleme der Neugeborenen entsprechend behandelt werden können. Ungefähr ein Drittel aller Pagus-Bildungen wird tot geboren und ein weiteres Drittel verstirbt am ersten Lebenstag.

Lebend geborene Pagus-Bildungen sollten durch Röntgenaufnahmen, Ultraschall, Echokardiographie, CT und MR-Untersuchungen evaluiert werden. Die Prognose hängt natürlich vom Ausmaß der Fusion, speziell von den gemeinsamen vitalen Organen und dem Ausmaß an assoziierten Malformationen ab.

Omphalopagus-, Ischiopagus- und Pygopagus-Zwillinge weisen meist keine gemeinsamen lebenswichtigen Organe auf und können ohne operative Trennung überleben. Eine Trennung ist meist aber einfacher und die Erfolgsraten werden mit 82%, 63% und 68% angegeben.

Craniopagus-Zwillinge überleben teilweise ohne Trennung; eine Trennung kann gelegentlich operativ sehr schwierig sein, wie man bei den iranischen Zwillingen gesehen hat. Der Grund sind die in über 40% bestehenden Gehirnverbindungen und auch ein höherer Prozentsatz an Gefäßverbindungen. Thoracopagus und viele dicephale Zwillinge weisen fusionierte und anomale Herzen auf, die eine Trennung ebenfalls extrem schwierig machen. Cephalopagus-Zwillinge haben meist ZNS- und kardiale Anomalien und überleben deshalb selten länger.

Parasitäre Zwillinge werden, sofern es möglich ist, operativ entfernt, was aber häufig eine zirkulatorische Belastung für das Kind darstellt. Das größte ethische Problem besteht bei missgebildeten Zwillingen, bei denen ein Zwilling zwar als „Mensch“ erkennbar ist, aber so schwer missgebildet ist, wie im Falle eines Acardius, dass er das Leben des anderen Zwillings gefährdet – wie bei den Attard-Zwillingen. Es scheint auch, dass die Frage nach der Anzahl von Seelen, die bei der Autopsie im Jahre 1553 gestellt wurde, noch immer nicht gelöst ist.

ZUSAMMENFASSUNG

Pagus-Bildungen sind sehr selten und weisen extreme Unterschiede auf. Jüngste embryologische Untersuchungen haben einen Einblick in die Ursachen der Pagus-Bildungen gegeben und erlauben eine Gruppierung in einem logischen Klassifikationssystem. Diagnostische und chirurgische Fortschritte werden zu steigenden Erfolgen bei der Trennung und erhöhten Überlebenschancen in der Zukunft führen.

 
REFERENZLITERATUR

  1. Guttmacher AF and Nichols BL (1967). Teratology of conjoined twins. Birth Defects: Original Article Series, 3(1), 3-9.

  2. Heifetz SA et al (1988). Fetus in fetu: A fetiform teratoma. Pediatric Pathology, 8, 215-216.

  3. Machin GA (1993). Conjoined twins: Implications for blastogenesis. Birth Defects: Original Article Series, 29(1), 141-179.

  4. Potter EL and Craig JM (1975). Multiple pregnancies and conjoined twins (Chapter 13). Pathology of the Fetus and the Infant, (Ed 3). Chicago, IL: Year Book Medical Publishers, pp. 207-237 (note especially pp. 223-237).

  5. Romero R et al (1988). Other anomalies (Chapter 12). Norwalk, CT: Appleton & Lange, pp. 403-431 (note especially pp. 403-404, 405-409).

  6. Spencer R (2000). Theoretical and analytical embryology of conjoined twins: Part I: Embryogenesis. Clinical Anatomy, 13(1), 36-53.

  7. Spencer R (2000). Theoretical and analytical embryology of conjoined twins: Part II: Adjustments to union. Clinical Anatomy, 13(2), 97-120.

  8. Spencer R (2001). Parasitic conjoined twins: External, internal (fetuses in fetu and teratomas), and detached (acardiacs). Clinical Anatomy, 14(6), 428-444.

  9. Spencer R (2003). Conjoined twins: Developmental Malformations and Clinical Implications. Johns Hopkins University Press, Baltimore, MD.
  10. Beckwith, JB (2003). Conjoined twins: Developmental Malformations and Clinical Implications (review). Pediatric and Developmental Pathology, 6(4), 361-364.

 
Copyright 2007 University of Rochester
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