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  Fall Nr.738 - PRÄVENTION VON INFEKTIONEN MIT
  „HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS“ (HIV) BEIM NEUGEBORENEN

PeriFACTS
Fall Nr.738
THEMA: PRÄVENTION VON INFEKTIONEN MIT „HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS“ (HIV) BEIM NEUGEBORENEN
Editor-in-Chief:
James R. Woods, Jr., M.D.
Überarbeitung:
Univ. Prof. Dr. Christian Egarter
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Abteilung für Forschung und Ausbildung

Lernziele für den Fall STRONG Peri-FACTS Nr. 738:
Nach dem Durcharbeiten sollte der Leser fähig sein,

  • die Risikofaktoren für eine vertikale Transmission von HIV zu beschreiben,
  • den Einfluss der antiretroviralen Therapie und des Entbindungsmodus auf die vertikale Transmission von HIV aufzuzeigen,
  • die derzeitigen Empfehlungen bezüglich HIV-Testung von schwangeren Frauen zusammenzufassen.

EINLEITUNG

Fast alle HIV-positiven Kinder unter 13 Jahren wurden durch eine vertikale Transmission über ihre Mutter infiziert. Das Infektionsrisiko bei HIV-seropositiver Mutter ohne antiretrovirale Therapie während der Schwangerschaft ist ungefähr 30% (geschätzte Streuung weltweit ca. 13–39%). Jüngste Daten einer amerikanischen Studie gehen jedoch von einer vertikalen Transmissionsrate von weniger als 2% aus, wenn eine antiretrovirale Kombinationstherapie während der Schwangerschaft, Geburt und nach der Geburt angeboten wird. Dieser Abschnitt erwähnt kurz die Risikofaktoren für die vertikale HIV-Transmission und die therapeutischen Maßnahmen, durch die das Risiko minimiert werden kann. Unlängst geänderte Empfehlungen bezüglich einer HIV-Testung in der Schwangerschaft werden ebenfalls diskutiert. Da es sich um eine komplexe Thematik handelt und sich die Richtlinien rasch ändern, werden für Kliniker, die mit schwangeren HIV-Patientinnen befasst sind, eine Absprache mit HIV-Experten und die Bezugnahme auf entsprechende Richtlinien mit neuesten Änderungen unbedingt empfohlen.

RISIKOFAKTOREN BEZÜGLICH DER VERTIKALEN HIV-TRANSMISSION

Die Risikofaktoren für eine vertikale HIV-Transmission sind maternale Faktoren wie HIV-1-RNA-Spiegel (Viruslast), der virale Phäno- und Genotypus und das Ausmaß der Immunschwäche (Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern, CD4+ und CD8+ T-Lymphozyten). Geburtshilfliche Faktoren sind weiters ein Blasensprung >4 Stunden, der Geburtsmodus, Frühgeburtlichkeit und Zwillingsschwangerschaft sowie postpartal das Stillen. Die wichtigsten modifizierbaren Faktoren sind die mütterliche Viruslast, der Geburtsmodus und das Stillen. Um die Prävention der vertikalen Transmission zu optimieren, ist ein einfaches HIV-Screening während der Schwangerschaft unumgänglich.

Maternale HIV-Viruslast: Obwohl es zu einer vertikalen Transmission über das gesamte Spektrum der HIV-1-RNA-Spiegel kommen kann, ist generell bei höheren Werten der Viruslast mit einer höheren Transmissionsrate zu rechnen; ein bestimmter Wert kann allerdings nicht festgelegt werden. Damit ist der prädiktive Wert eines einzigen HIV-Spiegels bei einer individuellen Patientin relativ gering; rezente größere Studien haben aber generell ergeben, dass unter einem Plasmaspiegel von 1000 Kopien/ml in der 34. bis 36. SSW eine sehr niedrige Transmissionsrate besteht (ca. 1% bei Frauen mit einer entsprechenden antiretroviralen Therapie (ART) bzw. einer „hoch aktiven antiretroviralen Therapie“ [HAART]).

Geburtsmodus: Die Mehrzahl an vertikalen Transmissionen scheint relativ spät in der Schwangerschaft oder während der Geburt einzutreten. 2 große Studien (eine Metaanalyse von 15 verschiedenen Kohortenstudien und eine randomisierte klinische Studie) haben gezeigt, dass die HIV-1-Transmission durch einen Kaiserschnitt vor Eintritt eines Blasensprungs bzw. vor Beginn der Wehentätigkeit reduziert werden kann. Beide Studien setzten allerdings eine HAART und ein routinemäßiges Monitoring der HIV-1-Viruslast voraus. Deshalb ist es schwierig zu evaluieren, ob ein Kaiserschnitt tatsächlich einen additiven Nutzen bei Frauen mit HAART und Plasmaspiegel <1000 Kopien/ml sowie einem Blasensprung oder Wehen hat. Obwohl generell die Komplikationsraten bei Kaiserschnitten gegenüber vaginalen Geburten etwas erhöht sind, scheinen die Risiken eines Kaiserschnittes bei HIV-positiven Frauen gegenüber nicht infizierten Frauen ähnlich zu sein.

Stillen: In den letzten Jahren ist das Stillen weltweit empfohlen worden, da es das Kind mit der idealen Nahrung und immunologischen Faktoren versorgt; in ärmeren Ländern besteht beispielsweise ein um etwa 5–10x größeres Mortalitätsrisiko für Diarrhö und Lungenerkrankungen bei Fütterung mit Milchersatzprodukten, die mit potenziell kontaminiertem Wasser sowie potenziell kontaminierten Kochutensilien zubereitet werden. HIV wird andererseits durch das Stillen übertragen, was die Entscheidungsfindung nicht erleichtert. Das Stillen allein dürfte jedenfalls für einen signifikanten Teil der perinatalen HIV-Infektionen in Entwicklungsländern verantwortlich sein. Da generell das zusätzliche Risiko einer HIV-Akquisition bei gestillten Kindern etwa 12–14% ist (zusätzlich zu der 30%igen in-utero- bzw. peripartalen Transmission in diesen Ländern), wird geschätzt, dass allein durch konstant verfügbares sauberes Wasser für die Milchproduktion etwa ⅓ aller pädiatrischen HIV-Infektionen in den Entwicklungsländern verhindert werden könnte. Das absolute Transmissionsrisiko scheint auch bei Frauen, die sich während oder unmittelbar vor dem Stillen infiziert haben, höher zu sein als bei jenen, deren Infektion vor der Schwangerschaft erfolgte.

PRÄVENTIVE MASSNAHMEN BEZÜGLICH VERTIKALER HIV-TRANSMISSION

Antiretrovirale Therapie (ARV): Eine der wichtigsten und spannendsten Entdeckungen in der HIV/AIDS-Medizin ist, dass die prä-, intrapartale und neonatale Therapie mit Zidovudin (die Studienmedikation der „Pädiatrischen AIDS Clinical Trials Group [PACTG] 076“, nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer, NRTI, Retrovir®) die vertikale Transmission um fast 70% reduziert. Einige nachfolgende Untersuchungen in den USA und in verschiedenen Entwicklungsländern haben gezeigt, dass eine ARV-Kombination (inklusive der „hoch aktiven antiretroviralen Therapie“, HAART) auch die Transmissionsraten signifikant reduziert – in manchen Fällen in ähnlichem oder sogar größerem Ausmaß. Die ARV kann aber auch über die vertikale Transmissionsverringerung hinaus entsprechende Vorteile für die Mutter selbst haben. Die Auswirkungen der ARV auf den Feten sind allerdings besonders im Hinblick auf Langzeitrisiken, Mutagenität, Teratogenität und Karzinogenität nicht vollständig untersucht. Den mit HIV-positiven Patientinnen befassten Klinikern sollten diese möglicherweise sich widersprechenden Behandlungsziele bewusst sein und sie sollten gegebenenfalls HIV-Spezialisten beiziehen.

Derzeit reiht die FDA 12 der 22 kommerziell erhältlichen ARV-Spezialitäten in die Kategorie C ein – hierbei sind die Daten im Tiermodell bezüglich fetaler Risiken günstig oder inkomplett, die Sicherheit beim Menschen ist nicht nachgewiesen. Ein Medikament (Efavirenz) ist in Kategorie D – Evidenz eines fetalen Risikos, aber trotz dieses Risikos wegen des potenziellen Vorteils möglicherweise noch akzeptabel. Die restlichen 9 Substanzen sind in Kategorie B – negative Tiermodell-Daten und nicht verfügbare kontrollierte Studien beim Menschen. Eine kombinierte ARV konnte trotzdem bisher von der PACTG bzw. dem „Antiretroviralen Schwangerschaftsregister“ (einem gemeinsamen Projekt, das durch die pharmazeutische Industrie unter Beaufsichtigung der FDA, des NIH und des „Centers for Disease Control“ gesponsert wird) nicht mit erhöhten Raten an Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht, Totgeburten, Malignomen oder Geburtsdefekten in Zusammenhang gebracht werden. Seltene Nebenwirkungen wie eine mütterliche Laktazidose oder Leberversagen und neonatale mitochondriale Erkrankungen wurden beobachtet und werden weiter untersucht. Diese seltenen Risiken werden aber sicherlich durch die günstigen Auswirkungen bezüglich der 70%igen Verringerung der vertikalen Transmission aufgewogen.

Als Minimum sollte Zidovudin an alle HIV-positiven Schwangeren verabreicht werden, um die vertikale Transmission zu unterbrechen. Bei den meisten Frauen wird aber eine HAART (meist inklusive Zidovudin) sowohl ihre eigene Gesundheit als auch die vertikale Transmission optimieren. Die Dosierung von Zidovudin ist in Tabelle 1 aufgezeigt; ein HIV-Spezialist und entsprechende Empfehlungen sollten bezüglich weiterer Möglichkeiten und Dosierungen der HAART beigezogen werden.

Serielle HIV-Viruslast-Bestimmungen helfen, die Reaktion auf eine ARV (inklusive HAART) bei schwangeren Frauen wie auch bei allen anderen Betroffenen einzuschätzen. Jüngste Richtlinien empfehlen auch HIV-Resistenzbestimmungen bei der erstmaligen Verabreichung einer ARV-Therapie in der Schwangerschaft.

Tabelle 1: Zidovudin (Retrovir®)-Therapie zur Reduktion des peripartalen HIV-Transmissionsrisikos*

Zeitpunkt Applikation Dosierung
in der Schwangerschaft oral 2 x 300mg täglich während des 2. und 3. Trimesters (auch während des 1. Trimesters, vor allem wenn die Patientin bereits eine ARV bei Diagnose der Schwangerschaft aufweist)
während der Wehen und Geburt intravenös Bolusapplikation mit 2 mg/kg Körpergewicht und anschließende kontinuierliche Infusion von 1 mg/kg/h bis zur Geburt
beim Neugeborenen oral alle 6 Stunden 2 mg/kg sobald wie möglich nach der Geburt für insgesamt 6 Wochen**

* Die meisten Frauen erhalten eine HAART während der Schwangerschaft, die Zidovudin enthalten kann
** Das Dosierungs-Schema wird für Kinder nach der 35. SSW verlängert


Adaptiert von der „Perinatal HIV Guidelines Working Group“ 2006


Geburtsmodus: Eine Sectio caesarea vor dem Einsetzen der Wehentätigkeit ist wahrscheinlich die effektivste Methode für Frauen, die keine ARV während der Schwangerschaft einnahmen oder eine ARV begonnen haben und trotzdem noch eine Plasma-Viruslast von >1000 Kopien/ml aufweisen. Falls eine Sectio zur Verminderung der vertikalen Transmission vereinbart ist, sollte man diese mithilfe von frühen US-Bestimmungen in der 38. SSW terminisieren und eine Amniozentese oder andere invasive Prozeduren, die das Transmissionsrisiko erhöhen, vermeiden. Das minimale Risiko einer fetalen Lungenunreife in der 38. SSW gegenüber der 39. SSW muss gegen das Risiko eines vorzeitigen Blasensprungs und vorzeitiger Wehen abgewogen werden, wodurch sekundär die Vorteile der Sectio caesarea wegfallen. Die Datenlage bezüglich potenzieller Vorteile eines Kaiserschnittes für Kinder von ARV-behandelten Müttern mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegel <1000 Kopien/ml vor der Geburt ist insuffizient; aufgrund der insgesamt geringen Transmissionsrate in dieser Gruppe scheint ein geplanter Kaiserschnitt nicht notwendigerweise zusätzliche Vorteile zu erbringen.

Stillen: In den westlichen Ländern, in denen sichere Alternativen zum Stillen leist- und verfügbar sind, sollte HIV-positiven Frauen das Abstillen empfohlen und von ihnen auch keine Milch für Milchbanken zur Verfügung gestellt werden. Nur in manchen Gebieten der Entwicklungsländer, wo Infektionskrankheiten und Mangelernährung wichtige Ursachen der kindlichen Mortalität sind, kann Frauen unabhängig vom serologischen HIV-Status das Stillen erlaubt werden.

UNIVERSELLES HIV-SCREENING WÄHREND DER SCHWANGERSCHAFT

Als 1985 erstmals HIV-Screening-Tests verfügbar wurden, war das Hauptziel noch der Schutz der Blutkonserven; nur wenige Daten waren bezüglich der Risikoeinschätzung einer vertikalen Transmission bzw. einer Transmission auf den Partner bekannt und es gab keine Therapie für seropositive Individuen. Seit Informationen über diese Risiken und entsprechende ARV-Therapiestrategien existieren, wurde ein verhaltensassoziierter Screeningansatz parallel zu Beratung und Aufklärung bezüglich der Bedeutung von positiven Testergebnissen entwickelt. Die Implementierung der Richtlinien für alle potenziell Betroffenen war insofern schwierig, als eine explizite Aufklärung und Zustimmung einen zeitraubenden Erklärungsaufwand voraussetzen, was manchmal eine Barriere in frequentierten Gesundheitszentren darstellt; genaue geografische Prävalenzdaten und patientenbezogene Risikofaktoren sind ebenfalls nicht immer evident und das HIV-Screening und die Beratungsdienste werden nicht immer ausreichend vom Gesundheitssystem ersetzt.

Heutzutage ist die Situation vollkommen anders als 1985; verlässliche, günstige und nicht invasive Screening-Methoden sind verfügbar; HIV-positive Patienten können durch eine HAART viele Lebensjahre vor der Entwicklung von AIDS gewinnen und die vertikale Transmission von der Mutter zum Kind kann fast vollkommen durch eine ARV-Therapie, vernünftige Sectiorate und die Vermeidung des Stillens eliminiert werden. Um diese Vorkehrungen zu treffen, ist es unbedingt notwendig, alle schwangeren Frauen einem HIV-Screening zuzuführen. Eine Anzahl von verschiedenen staatlichen und nationalen Organisationen inklusive des „Institute of Medicine“, der „U.S. Preventive Services Task Force“, der „American Academy of Pediatrics“ und des „American College of Obstetricians and Gynecologists“ haben deshalb ein universelles HIV-Screening für viele verschiedene Bevölkerungsgruppen und insbesondere für Schwangere gefordert. Im September 2006 hat auch das „Center for Disease Control and Prevention“ entsprechend revidierte Empfehlungen eines HIV-Screenings von Erwachsenen, Jugendlichen und Schwangeren erlassen. Diese wichtigen Richtlinien sind in Tabelle 2 zusammengefasst; das gesamte Dokument kann von allen Interessierten eingesehen werden.

Die bedeutendste Veränderung dieser revidierten Richtlinien für das Screening von Schwangeren ist die verpflichtende Einführung eines Routinetests für HIV, außer die Schwangere lehnt es ab (Routinescreening mit „Opt out“-Möglichkeit), ähnlich wie es derzeit in den USA auch für Syphilis und Röteln gilt. Eine zusätzliche schriftliche Zustimmung ist keine Voraussetzung für diese Option, obwohl den Schwangeren natürlich Informationen über den Grund der HIV-Bestimmung und die gesundheitlichen Konsequenzen bzw. die vertikale Transmission gegeben werden sollten. In manchen US Bundesstaaten (z.B. New York) wird aber noch die schriftliche Zustimmung für ein HIV-Screening benötigt; lokale Zustimmungserfordernisse müssen – ungeachtet der Aufforderung an lokale Gesundheitsbehörden, eine eventuelle Konfliktsituation hinsichtlich der medizinischen CDC-Richtlinien zu bereinigen – beachtet werden.

ZUSAMMENFASSUNG

Alle Frauen sollten während einer Schwangerschaft einem HIV-Test unterzogen werden. Schwangere mit einem positiven Test sollten einem HIV-Spezialisten zugewiesen werden und eine Bestimmung der Plasma-Viruslast sowie einen HIV-Resistenz-Test durchführen und anschließend eine ARV bzw. HAART erhalten. Serielle Plasma-Viruslast-Bestimmungen während der Schwangerschaft sollten die ARV-Therapie bzw. die Entscheidung über den Geburtsmodus beeinflussen. In den westlichen Ländern und in allen Gebieten, in denen saubere und sichere Milchersatzprodukte verfügbar sind, sollte allen HIV-positiven Müttern (und solchen, die ein hohes Risiko für eine HIV-Seropositivität aufweisen, bei denen aber noch keine Testergebnisse verfügbar sind) vom Stillen dringend abgeraten werden.

Tabelle 2: Zusammenfassung der revidierten Empfehlungen bezüglich der HIV-Testung von schwangeren Frauen

  • Alle schwangeren Frauen in den USA sollten einem HIV-Screening unterzogen werden. Das Screening sollte nach Information über HIV-Test-Empfehlung als Routinemaßnahme Teil der präpartalen Untersuchungen sein, außer die betroffene Schwangere lehnt dies dezidiert ab („Opt-out“-Möglichkeit).

  • Das HIV-Screening sollte nicht zwingend sein und auf der Basis der Kenntnisse der betroffenen Frau durchgeführt werden. Schwangere sollten mündlich oder schriftlich über eine HIV-Infektion aufgeklärt werden und eine Beschreibung der Möglichkeiten der Reduzierung der vertikalen Transmission von Mutter zu Kind sollte erfolgen. Die Bedeutung von positiven und negativen Testergebnissen sollte erklärt und die Möglichkeit zusätzlicher Fragen und der Ablehnung eines Tests sollten aufgezeigt werden.

  • Es sind keine zusätzlichen Verfahren oder schriftlichen Dokumentationen der Zustimmung über das bisherige Prozedere bei präpartalen Tests hinaus für einen HIV-Test notwendig (außer wenn es durch lokale Gesetze oder Regulationen gefordert wird).

  • Eine weitere HIV-Testung während des 3. Trimesters (idealerweise vor der 36. SSW) wird für folgende Frauen empfohlen:

    o Frauen zwischen 15 und 45 Jahren in Strafvollzugsanstalten mit jährlichen Inzidenzen von entweder >17 neuen HIV-Fällen oder >9 neu diagnostizierten AIDS-Fällen pro 100.000 Personen/Jahr;

    o Frauen in Einrichtungen, in welchen das pränatale Screening >1 HIV-Fall pro 1000 Schwangere identifiziert;

    o Frauen, die ein hohes Risiko für die Akquirierung von HIV aufweisen (beispielsweise Drogensüchtige und ihre Sexualpartner, Prostituierte, Sexualpartner von HIV-positiven Personen und Frauen mit neuem oder >1 Sexualpartner in dieser Schwangerschaft);

    o Frauen mit Zeichen und Symptomen einer akuten HIV-Infektion (Plasma-HIV-RNA-Viruslast sollte gemeinsam mit HIV-Antikörper-Bestimmung in dieser Situation durchgeführt werden).

  • Rasche Tests sollten in den Labors für alle Frauen mit unbekanntem HIV-Status zum Zeitpunkt von Wehen durchgeführt werden können („Opt out“-Möglichkeit); falls der HIV-Status bei der Geburt noch unbekannt ist, sollte das Neugeborene rasch getestet werden.

Adaptiert vom „Center for Disease Control and Prevention” (2006)


REFERENZLITERATUR
  1. Centers for Disease Control and Prevention (2006): Revised recommendations for HIV testing of adults, adolescents, and pregnant women in healthcare settings. Morbidity and Mortality Weekly Report, 55 (RR-14), 1–17, available at http://www.cdc.gov/mmwr/.

  2. Cohn SE and Clark RA (2005): Human immunodeficiency virus infection in women. In: GL Mandell, JE Bennett, and R Dolin (Eds.) Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases (Ed. 6). Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone, pp. 1616–1638.

  3. DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents—A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) (2006): Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Version of October 10, 2006 (and any subsequent updates), available at http://www.aidsinfo.nih.gov.

  4. New York State AIDS Institute, Department of Health: Prevention of perinatal HIV transmission. (Newly updated versions to be available online soon at http://www.hivguidelines.org.)

  5. Perinatal HIV Guidelines Working Group (2006): Public Health Service Task Force Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. Version of October 12, 2006 (and any subsequent updates), available at http://www.aidsinfo.nih.gov.

  6. Weinberg GA and Burchett SK (2000): Pediatric human immunodeficiency virus (HIV) infection. IN: GL Mandell, JE Bennett, and R Dolin (Eds.) Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases (Ed. 6). Philadelphia, PA: Elsevier Churchill Livingstone, pp. 1638–1654.

  7. Working Group on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV-Infected Children (2006): Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. Version of October 26, 2006 (and any subsequent updates), available at http://www.aidsinfo.nih.gov.
Copyright© 2007 University of Rochester
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